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製藥業實驗設計應用DOE2 – 一張P圖說明CQA與CPP之關係

時間:2017/6/10 瀏覽:9147

藥品品質評估系統(Pharmaceutical Quality Assessment System,PQAS)

PQAS是美國FDA在審查新藥時開始導入的要求,而這其中又包含了以下幾個關鍵思想:(大多為ICH所極力倡導之概念)
1)品質源於設計(QbD)
2)設計空間、(Design Space)
3)品質風險管理 (Quality Risk Management)
4)品質系統、(QS)
5)製程分析技術等 (PAT)

我們先來說明QbD的內涵,目前世界先進國家在新藥的研發上已逐漸採納QbD之觀念及模式,認為品質必須在研發及製造過程中就建立,而不是單靠檢測來保障品質。其中特別強調ICH Q8製藥研發(Pharmaceutical Development)部分。在產品設計時建立關鍵品質特性(Critical Quality Attribute, CQA),並在製藥過程中建立關鍵性製程因數(Critical Process Parameter, CPP),以找出最佳之配方及製程,並作為訂定規格及品質管制之依據,而非只作最終產品之測試。

如此可以可避免訂下一些盲目而無意義之規格,減少研製成本與時間。在藥物研發過程中所蒐集的資料愈齊全,業者對自家產品瞭解愈深入,通過申請核准的機率也就愈大。最終目標是生產出有效、安全且具有良好品質的成品,因此必須應用實驗設計(Formal experimental Design, or Design of Experiments, DoE)的理念,篩選出關鍵品質特性(CQA),並經由關鍵性製程因數(CPP)找出最佳之生產條件組合,同時還須證明最佳生產條件組合具有再現性。雖然在研發過程中可能需投入較多成本,但長遠看來,不但可節省製造業者之人力及物力,亦可節省審核的時間。

我們以口服藥錠的溶離度為例,原料藥的特性(如鹽類、水分含量、融點、晶型)、賦形劑的選擇(如黏著劑、崩散劑)、製造過程(如乾溼造粒方式、攪拌機種類、攪拌時間、速度、打錠壓力)等,都與成品的溶離度有關,在研發的過程就要一一將這些參數做全盤瞭解,依據DoE所篩選出的CQA與CPP設計配方與製程,使產品具有理想的溶離度。此外,尚且強調合適的溶離度試驗必須是足以區分的(discriminating)試驗,尤其是對低溶解度的藥品而言,溶離度直接影響生體可用率(Bioavailability, BA),如何選擇試驗裝置、溶媒(medium)、採樣點及設定Q值,必須清楚瞭解藥物的特性,例如在胃中的排空率等,以及藥物之溶離目標場所(在胃中吸收或在腸中吸收),因此在訂定規格與方法之前,還需要做一系列的試驗,再從中選擇區分最明顯的方法,充分結合了發展過中注入QbD的觀念。使用P圖說明:

 

P圖上的CQA(Critical Quality Attribute)就是實驗設計DOE中的響應(Response),也就是實驗的觀測值,控制因子就是實驗因子,失效模式大多是負面的作用,噪音因子多為外在的應響因素,信號因子主要是原料或配方的特性。我們可以透過實驗設計建立CQA響應與其他各因子之間的關係與方程式,達到優化與穩健(一致性或可再現性)的成效。

 

下一期我們將介紹如何實施設計空間、(Design Space)與品質風險管理 (Quality Risk Management)。

實驗設計課程介紹: http://www.musigmagroup.com/tw/shownews-33.html
關鍵字: 製藥業、實驗設計、DOE、QbD、品質源於設計、P圖、CQA、CPP、PAT